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Abstract(s)
A via do TGFC, altamente conservada entre metazoários, regula o crescimento, proliferação e diferenciação, desencadeando interesse por influenciar no desenvolvimento e em patologias severas. Em Drosophila, a TGFβ divide-se em dois ramos, Ativina e Proteínas Morfogénicas Ósseas (BMP). A inibição da via envolve, entre outros mecanismos, a l-Smad Daughters against DPP (Dad) por associação ao recetor tipo I e competição com a R-Smad por interação com a Co-Smad. Nesta tese, caracterizamos Dad quanto à localização e função. Predominantemente, Dad localiza-se no nucléolo e membrana plasmática, inibindo a fosforilação de Mad e desenvolvimento da retina. O domínio N-terminal de Dad é essencial na inibição eficiente, e recrutamento para a membrana plasmática, na glândula salivar. Interessantemente, a retina dispõe de mecanismos específicos para recrutamento de Dad, não dependendo apenas do N-terminal. A hiperativação do recetor Tkv, recupera a diferenciação da retina na presença de Dad. Dad é inibido pela fosforilação induzida por hiperativação de Punt e Tkv. Gilgamesh (Gish), uma proteína cinase associada à membrana plasmática, regula Dad promovendo a diferenciação da retina. Na tentativa de identificar locais putativos de fosforilação por Gish, mutamos Dad nos resíduos de Ser535 e Ser539. Gish mantém a capacidade de dissociar Dad mutado da membrana plasmática.
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Keywords
TGFβ Dad Mad N-terminal Gish