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Publicação
An explainable and privacy-preserving machine learning pipeline for early detection of endometriosis leveraging liquid biopsy and minimally-invasive C
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Orientador(es)
Resumo(s)
Endometriosis a!ects approximately one in ten women of reproductive age, yet it is diagnosed,
on average, seven to eight years after the onset of symptoms, and in some studies
up to twelve. This diagnostic delay is associated with prolonged symptoms, uncertainty,
repeated healthcare contacts and delayed therapeutic intervention, largely because a definitive
diagnosis still depends on an invasive surgical procedure, namely laparoscopy. Recent
progress in Machine Learning, together with the growing availability of clinical and molecular
data, o!ers a realistic opportunity to shorten this interval. This dissertation investigates
whether a non-invasive, explainable and privacy-preserving Machine Learning pipeline can
support an earlier clinical suspicion of Endometriosis from micro-RNA (miRNA) measured
in a blood sample, that is, a liquid biopsy. Three requirements are addressed: the test must
be non-invasive; its decisions must be explainable, so that a clinician can examine and verify
them; and the training procedure must protect sensitive patient data. To the best of the author’s
knowledge, no previous work brings these three properties together for Endometriosis
detection.
Working exclusively with real, public data, a leakage-safe pipeline was built for the serummiRNA
cohort GSE279435 (127 samples; 67 Endometriosis, 60 benign controls). A central
observation in understanding the data is that the measurements are left-censored at the
assay’s limit of detection, so that a missing value is itself informative. Additionally, every
preprocessing step was fitted strictly inside each cross-validation fold to avoid optimistic
bias.
Five classifiers were compared under nested, repeated, stratified cross-validation. The two
strongest (Random Forest and LightGBM) reached an area under the ROC curve of 0.77–
0.78 with balanced sensitivity and specificity, a performance comparable to that of the
previously published eleven-miRNA model evaluated on the same cohort. Explainability was
provided with SHAP, which makes each prediction inspectable both globally and at the level
of an individual patient, allowing the model to be examined rather than trusted blindly. Five of
the ten most influential miRNAs coincide with the published diagnostic panel, which grounds
the model’s reasoning in established biology; the remaining five are plausible additional
candidates, consistent with the di!erential-expression analysis, that would warrant follow-up
in larger studies.
On privacy, this is, to the best of the author’s knowledge, the first work to apply both
Di!erential Privacy and Federated Learning to non-invasive miRNA-based Endometriosis
detection. In a simulated federated setting, created by partitioning the public cohort into
four virtual sites, a Federated Learning implementation built with NVIDIA FLARE trained a
shared model without moving any raw data and recovered approximately 95% of the accuracy
of a model trained on the pooled data, well above what any single site achieved in isolation.
Di!erential Privacy, in contrast, reduced accuracy to little above chance at the privacy levels
that would meaningfully protect patients, illustrating how costly strong, sample-level privacy
guarantees become when the cohort is this small (n = 127). A cross-platform exploratory
test on an independent plasma cohort indicated that the general signal — that circulating miRNA carries an Endometriosis-related signal — holds across biofluids, even though the
specific serum signature does not transfer directly to plasma.
The contribution of this work is therefore not a higher headline accuracy but a pipeline
that, using real public data, reaches the performance of the previously published model while
adding two properties that model did not have: explanations a clinician can recognise, and
training that never centralises patient data. The proposed pipeline is presented not as a
medical device, but as a reproducible and ethically framed foundation for the larger, multiinstitutional
validation studies needed to support earlier clinical suspicion of Endometriosis.
A Endometriose afeta cerca de uma em cada dez mulheres em idade reprodutiva. No entanto, é diagnosticada, em média, com sete a oito anos de atraso (por vezes até doze). Isto acontece porque, infelizmente, uma resposta definitiva ainda depende muito de uma técnica cirúrgica invasiva, a laparoscopia. Os avanços recentes em Machine Learning, a par da crescente disponibilidade de dados clínicos e moleculares, abrem uma hipótese realista para encurtar este diagnóstico. Esta dissertação estuda se uma pipeline de Machine Learning não invasiva/minimamente invasiva, explicável e que preserva a privacidade dos doentes pode apoiar uma suspeita clínica mais precoce de Endometriose a partir de micro-RNA (miRNA) medido numa amostra de sangue/biópsia líquida. Três requisitos são endereçados: o teste tem de ser não invasivo; as decisões/resultados da pipeline têm de ser explicáveis, para que um médico as possa verificar e confiar nelas; e o treino do(s) modelos envolvidos tem de ser capaz de proteger dados sensíveis dos pacientes, by design. Tanto quanto é do conhecimento do autor, nenhum trabalho anterior reúne estas três propriedades para a deteção da Endometriose. Utilizando apenas dados reais e públicos, foi construída uma pipeline robusta a data leakage para o conjunto de dados de miRNA de sérum GSE279435 (127 amostras; 67 com Endometriose, 60 de controlo). Um passo essencial na compreensão dos dados foi perceber que o ensaio (RT-PCR) só consegue medir um determinado miRNA quando este está presente acima de uma quantidade mínima—o chamado limite de deteção. Abaixo desse limite, o miRNA está na amostra, mas em quantidades demasiado baixas para ser medido, e fica registado como ausente. Desta forma, um valor em falta indica que o miRNA está presente em quantidade muito baixa, o que é, por si só, um dado informativo. Todo o pré-processamento dos dados foi ajustado estritamente dentro de cada partição da cross-validation, a fim de evitar o enviesamento dos modelos. Cinco modelos classificadores foram comparados sob nested cross-validation, repetida e estratificada. Os dois melhores (Random Forest e LightGBM) atingiram uma área sob a curva ROC de 0,77–0,78, com sensitivity e specificity equilibradas, um desempenho comparável ao do modelo de onze miRNA previamente publicado para o mesmo conjunto de dados. Em termos de explicabilidade/XAI, a técnica SHAP tornou cada previsão inspecionável tanto a nível global como ao nível do paciente individual. Cinco dos dez miRNA mais influentes coincidem com o painel de diagnóstico publicado; os outros cinco são candidatos adicionais plausíveis, coerentes com a análise de expressão diferencial, que valeria a pena investigar em estudos maiores. Quanto à privacidade, este é, tanto quanto é do conhecimento do autor, o primeiro trabalho a aplicar simultaneamente Di!erential Privacy e Federated Learning à deteção de Endometriose baseada em miRNA obtidos de forma não invasiva/minimamente invasiva. Uma simulação de Federated Learning, implementada com NVIDIA FLARE e criada por particionamento da coorte pública em quatro locais clínicos virtuais, treinou um modelo partilhado sem mover dados de pacientes e recuperou cerca de 95% da exatidão de um modelo treinado sobre os dados reunidos, bastante acima do que qualquer local conseguiu por si só. A Di!erential Privacy, pelo contrário, reduziu a exatidão para pouco acima de random nos níveis de privacidade que protegeriam de facto os pacientes, mostrando como as garantias fortes de privacidade ao nível da amostra se tornam dispendiosas quando o conjunto de dados é tão pequeno (n = 127). Um teste exploratório entre plataformas (cross-platform), numa coorte independente de plasma, mostrou que a ideia geral, a de que o miRNA circulante contém um sinal de Endometriose, se mantém entre fluidos biológicos, ainda que a assinatura sérica específica não se transfira diretamente para o plasma. O contributo não é, portanto, uma exatidão mais elevada, mas uma pipeline que, em dados reais e públicos, atinge a exatidão do modelo publicado acrescentando duas propriedades que esse modelo não tinha: explicações que um médico reconhece e um treino que nunca centraliza os dados dos pacientes. É apresentada não como um dispositivo médico, mas como uma base reprodutível e eticamente fundamentada para um futuro trabalho multiinstitucional de maior escala necessário para dar às mulheres uma resposta mais cedo.
A Endometriose afeta cerca de uma em cada dez mulheres em idade reprodutiva. No entanto, é diagnosticada, em média, com sete a oito anos de atraso (por vezes até doze). Isto acontece porque, infelizmente, uma resposta definitiva ainda depende muito de uma técnica cirúrgica invasiva, a laparoscopia. Os avanços recentes em Machine Learning, a par da crescente disponibilidade de dados clínicos e moleculares, abrem uma hipótese realista para encurtar este diagnóstico. Esta dissertação estuda se uma pipeline de Machine Learning não invasiva/minimamente invasiva, explicável e que preserva a privacidade dos doentes pode apoiar uma suspeita clínica mais precoce de Endometriose a partir de micro-RNA (miRNA) medido numa amostra de sangue/biópsia líquida. Três requisitos são endereçados: o teste tem de ser não invasivo; as decisões/resultados da pipeline têm de ser explicáveis, para que um médico as possa verificar e confiar nelas; e o treino do(s) modelos envolvidos tem de ser capaz de proteger dados sensíveis dos pacientes, by design. Tanto quanto é do conhecimento do autor, nenhum trabalho anterior reúne estas três propriedades para a deteção da Endometriose. Utilizando apenas dados reais e públicos, foi construída uma pipeline robusta a data leakage para o conjunto de dados de miRNA de sérum GSE279435 (127 amostras; 67 com Endometriose, 60 de controlo). Um passo essencial na compreensão dos dados foi perceber que o ensaio (RT-PCR) só consegue medir um determinado miRNA quando este está presente acima de uma quantidade mínima—o chamado limite de deteção. Abaixo desse limite, o miRNA está na amostra, mas em quantidades demasiado baixas para ser medido, e fica registado como ausente. Desta forma, um valor em falta indica que o miRNA está presente em quantidade muito baixa, o que é, por si só, um dado informativo. Todo o pré-processamento dos dados foi ajustado estritamente dentro de cada partição da cross-validation, a fim de evitar o enviesamento dos modelos. Cinco modelos classificadores foram comparados sob nested cross-validation, repetida e estratificada. Os dois melhores (Random Forest e LightGBM) atingiram uma área sob a curva ROC de 0,77–0,78, com sensitivity e specificity equilibradas, um desempenho comparável ao do modelo de onze miRNA previamente publicado para o mesmo conjunto de dados. Em termos de explicabilidade/XAI, a técnica SHAP tornou cada previsão inspecionável tanto a nível global como ao nível do paciente individual. Cinco dos dez miRNA mais influentes coincidem com o painel de diagnóstico publicado; os outros cinco são candidatos adicionais plausíveis, coerentes com a análise de expressão diferencial, que valeria a pena investigar em estudos maiores. Quanto à privacidade, este é, tanto quanto é do conhecimento do autor, o primeiro trabalho a aplicar simultaneamente Di!erential Privacy e Federated Learning à deteção de Endometriose baseada em miRNA obtidos de forma não invasiva/minimamente invasiva. Uma simulação de Federated Learning, implementada com NVIDIA FLARE e criada por particionamento da coorte pública em quatro locais clínicos virtuais, treinou um modelo partilhado sem mover dados de pacientes e recuperou cerca de 95% da exatidão de um modelo treinado sobre os dados reunidos, bastante acima do que qualquer local conseguiu por si só. A Di!erential Privacy, pelo contrário, reduziu a exatidão para pouco acima de random nos níveis de privacidade que protegeriam de facto os pacientes, mostrando como as garantias fortes de privacidade ao nível da amostra se tornam dispendiosas quando o conjunto de dados é tão pequeno (n = 127). Um teste exploratório entre plataformas (cross-platform), numa coorte independente de plasma, mostrou que a ideia geral, a de que o miRNA circulante contém um sinal de Endometriose, se mantém entre fluidos biológicos, ainda que a assinatura sérica específica não se transfira diretamente para o plasma. O contributo não é, portanto, uma exatidão mais elevada, mas uma pipeline que, em dados reais e públicos, atinge a exatidão do modelo publicado acrescentando duas propriedades que esse modelo não tinha: explicações que um médico reconhece e um treino que nunca centraliza os dados dos pacientes. É apresentada não como um dispositivo médico, mas como uma base reprodutível e eticamente fundamentada para um futuro trabalho multiinstitucional de maior escala necessário para dar às mulheres uma resposta mais cedo.
Descrição
Palavras-chave
Endometriosis Machine Learning Liquid-biopsy miRNA Explainable AI (SHAP) Federated Learning Differential Privacy