Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10400.22/1939
Título: Distribuição dos receptores da adenosina no plexo mioentérico – músculo longitudinal do íleo de rato: implicações funcionais
Autor: Vieira, Cátia
Orientador: Correia-de-Sá, Paulo
Duarte-Araújo, Margarida
Fernandes, Rúben
Palavras-chave: Libertação de acetilcolina
Microscopia confocal
Plexo mioentérico
Receptores nicotínicos pré-juncionais
Sistema Nervoso Entérico (SNE)
Subtipos de receptores da adenosina
Data de Defesa: 2011
Editora: Instituto Politécnico do Porto. Escola Superior de Tecnologia da Saúde do Porto
Resumo: A acetilcolina (ACh) é o neurotransmissor mais importante no controlo da motilidade gastrointestinal. A libertação de ACh dos neurónios entéricos é regulada por receptores neuronais específicos (De Man et al., 2003). Estudos prévios demonstraram que a adenosina exerce um papel duplo na libertação de ACh dos neurónios entéricos através da activação dos receptores inibitórios A1 e facilitatórios A2A (Duarte-Araújo et al., 2004). O potencial terapêutico dos compostos relacionados com a adenosina no controlo da motilidade e da inflamação intestinal, levou-nos a investigar o papel dos receptores com baixa afinidade para a adenosina, A2B e A3, na libertação de acetilcolina induzida por estimulação eléctrica nos neurónios mioentéricos. Estudos de imunolocalização mostraram que os receptores A2B exibem um padrão de distribuição semelhante ao do marcador de células gliais (GFAP). No que respeita aos receptores A1 e A3, estes encontram-se distribuídos principalmente nos corpos celulares dos neurónios ganglionares mioentéricos, enquanto os receptores A2A estão localizados predominantemente nos terminais nervosos colinérgicos. Neste trabalho mostrou-se que a modulação da libertação de ACh-[3H] (usando os antagonistas selectivos DPCPX, ZM241385 e MRS1191) é balanceada através da activação tónica dos receptores inibitórios (A1) e facilitatórios (A2A e A3) pela adenosina endógena. O antagonista selectivo dos receptores A2B, PSB603, não foi capaz de modificar o efeito inibitório da NECA (análogo da adenosina com afinidade para receptores A2). O efeito facilitatório do agonista dos receptores A3, 2-Cl-IB MECA (1-10 nM), foi atenuado pelo MRS1191 e pelo ZM241385, os quais bloqueiam respectivamente os receptores A3 e A2A. Contrariamente à 2-Cl-IB MECA, a activação dos receptores A2A pelo CGS21680C, atenuou a facilitação da libertação de ACh induzida pela activação dos receptores nicotínicos numa situação em que a geração do potencial de acção neuronal foi bloqueada pela tetrodotoxina. A localização diferencial dos receptores excitatórios A3 e A2A ao longo dos neurónios mioentéricos explica porque razão a estimulação dos receptores A3 (com 2-Cl-IB MECA) localizados nos corpos celulares dos neurónios mioentéricos exerce um efeito sinérgico com os receptores facilitatórios A2A dos terminais nervosos no sentido de aumentarem a libertação de ACh. Os resultados apresentados consolidam e expandem a compreensão actual da distribuição e função dos receptores da adenosina no plexo mioentérico do íleo de rato, e devem ser tidos em consideração para a interpretação de dados relativos às implicações fisiopatológicas da adenosina nos transtornos da motilidade intestinal.
Acetylcholine (ACh) is the most important neurotransmitter in the control of gastrointestinal motility. The release of ACh from enteric neurons is regulated by specific neuronal receptors (De Man et al., 2003). Previous studies have shown that adenosine exerts a dual role in the release of ACh from enteric neurons by activation of inhibitory receptors A1 and facilitatory A2A (Duarte-Araújo et al., 2004). The therapeutic potential of compounds related to adenosine in the control of intestinal motility and inflammation led us to investigate the role of receptors with low affinity for adenosine A2B and A3 on the release of acetylcholine induced by electrical stimulation in myenteric neurons. Immunolocalization studies showed that A2B receptors exhibit a distribution pattern similar to the glial cell marker (GFAP). With respect to A1 and A3 receptors, they are distributed mainly in cell bodies of myenteric ganglion neurons, while the A2A receptors are located predominantly in cholinergic nerve terminals. This work showed that the modulation of ACh release-[3H] (using selective antagonists DPCPX, ZM241385 and MRS1191) is balanced by activation of tonic inhibitory receptors (A1) and facilitatory (A2A and A3) by endogenous adenosine. The A2B receptor selective antagonist, PSB603 was not able to modify the inhibitory effect of NECA (adenosine analogue with similar affinity for A2). The facilitatory effect of the A3 receptor agonist, 2-Cl-IB MECA (1-10 nM) was attenuated by MRS1191 and by ZM241385, which block respectively A3 and A2A receptors. In contrast to 2-Cl-IB MECA, activation of A2A receptors with CGS21680C attenuated nicotinic facilitation of ACh release induced by focal depolarization of myenteric nerve terminals in the presence of tetrodotoxin. Tandem localization of excitatory A3 and A2A receptors along myenteric neurons explains why stimulation of A3 receptors (with 2-Cl-IB MECA) on nerve cell bodies acts cooperatively with prejunctional facilitatory A2A receptors to upregulate acetylcholine release. The results presented herein consolidate and expand the current understanding of adenosine receptor distribution and function in the myenteric plexus of the rat ileum, and should be taken into consideration for data interpretation regarding pathophysiological implications of adenosine on rat intestinal motility disorders.
Peer review: yes
URI: http://hdl.handle.net/10400.22/1939
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